Les inhibiteurs de l'HDAC et leurs conséquences possibles

Lorsque le VIH infecte une cellule du système immunitaire, il peut arriver plusieurs choses. Une possibilité est que le VIH prend le contrôle de la cellule et l'oblige à faire d'autres copies du virus. Dans d'autres cas, le VIH peut infecter la cellule mais rester dormant jusqu'à ce que la cellule soit activée et que la production de virus commence. L'élimination de ce VIH dormant sera cruciale si l'on espère guérir le VIH.

Des chercheurs aux États-Unis ont proposé d'utiliser le médicament anticancéreux vorinostat (SAHA, Zolinza), qui est un inhibiteur de l'enzyme HDAC (histone-désacétylase). Chez les personnes séropositives, cette enzyme aide à maintenir le VIH dans un état latent dans les cellules au repos. En inhibant l'HDAC, les chercheurs espèrent activer les cellules infectées par le VIH chez les personnes suivant une multithérapie. Même si l'usage d'inhibiteurs de l'HDAC provoquera la création de nouvelles copies de VIH, les chercheurs espèrent que ces nouvelles copies virales ne seront pas capables d'infecter de nombreuses cellules, car les personnes traitées suivront une multithérapie. En théorie, suite à une exposition prolongée au vorinostat et à des médicaments apparentés, les chercheurs espèrent qu'ils pourront réduire le nombre de cellules infectées par le VIH dans le corps, soit complètement, soit jusqu'à un niveau extrêmement faible. Il reste que cette réduction du nombre de cellules infectées par le VIH grâce à l'usage d'inhibiteurs de l'HDAC n'a pas été prouvée. De plus, l'innocuité et l'efficacité à long terme des inhibiteurs de l'HDAC puissants comme le vorinostat doivent être évaluées auprès de personnes vivant avec le VIH. Notons que ces médicaments sont généralement utilisés pour le traitement des cancers et ont des effets secondaires, dont certains sont légers et d'autres, graves.

Un avenir incertain

Bien que les inhibiteurs de l'HDAC soient censés exercer un effet sur l'enzyme qui maintient le VIH dans un état latent, il est possible que cette même enzyme maintienne d'autres rétrovirus possiblement mal compris dans un état latent aussi. Précisons : les humains portent dans leur ADN des traces de rétrovirus autres que le VIH qui évoluent en nous depuis des millions d'années. Même si ces traces sont insuffisantes pour causer de nouvelles infections, il est théoriquement possible que la libération de l'histone-désacétylase par l'usage d'inhibiteurs de l'HDAC fasse en sorte que ces traces de rétrovirus anciens peuvent combiner avec le VIH et créer de nouveaux rétrovirus. Les conséquences d'un tel phénomène pour la santé des personnes concernées ne sont pas connues. Jusqu'à présent, cependant, on n'a pas fait état d'émergence de nouveaux virus chez les personnes séropositives traitées par inhibiteurs de l'HDAC.

Dans ce numéro de TraitementSida, nous rendons compte d'essais cliniques sur le vorinostat, un inhibiteur de l'HDAC relativement puissant.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

1. Cillo A, Sobolewski M, Coffin J, et al. Only a small fraction of HIV-1 proviruses in resting CD4+ T cells can be induced to produce virions ex vivo with anti-CD3/CD28 or vorinostat. In: Program and abstracts of the 20^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 3-6 March 2013, Atlanta, U.S. Abstract 371
2. SenGupta D, Tandon R, Vieira RG, et al. Strong human endogenous retrovirus-specific T cell responses are associated with control of HIV-1 in chronic infection. Journal of Virology. 2011 Jul;85(14):6977-85.
3. Jones RB, Garrison KE, Mujib S, et al. HERV-K-specific T cells eliminate diverse HIV-1/2 and SIV primary isolates. Journal of Clinical Investigation. 2012 Dec 3;122(12):4473-89.