Les ganglions lymphatiques seraient une cachette du VIH — les chercheurs réclament de nouveaux médicaments

Les combinaisons de médicaments anti-VIH puissants (couramment appelées thérapies antirétrovirales ou TAR) peuvent prolonger considérablement la durée de vie. Dans les pays et régions à revenu élevé comme le Canada, l'Australie, les États-Unis et l'Europe occidentale, les médecins estiment de plus en plus que les jeunes adultes qui sont diagnostiqués aujourd'hui et qui commencent rapidement un traitement antirétroviral ont de bonnes chances de vivre au-delà de soixante-dix ans, pourvu qu'ils prennent leurs médicaments tous les jours en suivant les prescriptions à la lettre et qu'ils n'aient que des problèmes de santé coexistants minimes.

Des chercheurs aux États-Unis ont collaboré à une étude conçue pour déterminer l'efficacité avec laquelle la TAR pénétrait dans le corps. Ils ont constaté que, même si la TAR entrait efficacement dans les cellules du sang et réduisait considérablement la production de VIH dans le sang, les cellules infectées par le VIH continuaient de fabriquer des virus dans les profondeurs de l'organisme. Cela se produisait particulièrement dans les composants du système immunitaire appelés ganglions et tissus lymphatiques. Ces résultats ont de nombreuses implications potentielles pour l'avenir du traitement du VIH et les tentatives de guérir l'infection. Dans ce bulletin de Nouvelles CATIE, nous commençons par expliquer brièvement le système immunitaire et quelques termes que nous utiliserons; ensuite nous rendrons compte en détail des résultats obtenus aux États-Unis.

Cellules et systèmes

L'un des groupes de cellules qui contribuent à la lutte contre les infections s'appelle les lymphocytes. Ces cellules peuvent être réparties en deux groupes, comme suit :

• cellules T (ou lymphocytes T) – ces cellules aident à organiser la réponse immunitaire à l'infection; certaines cellules T s'attaquent directement aux cellules infectées et aux tumeurs
• cellules B (ou lymphocytes B) – ces cellules fabriquent des anticorps qui aident à lutter contre des infections

Certaines cellules T sont dotées d'un récepteur appelé CD4, d'où l'appellation courante de cellules CD4+. D'autres cellules T sont dotées d'un récepteur nommé CD8, et on les appelle couramment les cellules CD8+.

Dans les profondeurs de l'organisme

Le système immunitaire est dispersé partout dans l'organisme, et seule une petite fraction de ses cellules (entre 2 % et 5 %) se trouve dans le sang à tout moment. La majorité des cellules T et des cellules du système immunitaire se trouve dans les endroits suivants :

• ganglions lymphatiques – situés dans le cou, l'aisselle et l'aine, entre autres
• tissu lymphatique (ou lymphoïde) – petites extensions du système immunitaire situées dans les intestins, les poumons, la bouche, la gorge (amygdales), les sinus des voies nasales et l'appareil ano-génital; les microbes entrent dans l'organisme via ces parties du corps et peuvent être interceptés par les cellules immunitaires
• organes – à titre d'exemple, notons que la moelle osseuse fabrique toutes les cellules du système immunitaire, et le thymus fabrique des hormones et aident à transformer les cellules immatures en cellules T; pour sa part, la rate filtre le sang afin de chasser les microbes

Des endroits où ça bouge

Les ganglions et tissus lymphatiques sont des sites d'activité grouillants. Les cellules immunitaires y transportent les microbes afin de les faire dégrader et analyser. Les ganglions et tissus lymphatiques contiennent de nombreuses cellules immunitaires; lorsqu'elles sont alertées de la présence de microbes, ces cellules se multiplient et se déplacent partout dans l'organisme pour contenir les infections.

Un virus caché

Les cliniques ont couramment recours à des tests sanguins comme le test de la charge virale pour déterminer l'efficacité de la TAR. Toutefois, la majorité des virus ne résident pas dans le sang, mais dans les régions profondes du corps où la plupart des lymphocytes se trouvent, c'est-à-dire dans les ganglions et tissus lymphatiques. D'ordinaire, l'extraction d'échantillons de ganglions et de tissus lymphatiques se fait uniquement dans le cadre d'études.

Indétectable dans le sang mais actif dans les ganglions lymphatiques

Une équipe de chercheurs universitaires du Nebraska, du Minnesota et d'ailleurs aux États-Unis ont comparé les concentrations de quelques médicaments anti-VIH couramment utilisés dans le sang et les ganglions et tissus lymphatiques. Ils ont trouvé que la concentration de médicaments était généralement plus faible dans le sang et les cellules immunitaires que dans les ganglions et tissus lymphatiques. Cela se produisait même si les taux de VIH dans le sang étaient  « indétectables » (moins de 48 copies/ml — seuil de détection minimal des tests généralement utilisés). Les taux de VIH dans les ganglions et tissus lymphatiques avant le traitement étaient de 10 à 10 000 fois plus élevés que les taux de VIH dans le sang. Même après le traitement, la quantité de VIH dans les ganglions et tissus lymphatiques était supérieure à celle se trouvant dans le sang. À tout le moins, cela veut dire que l'expression « indétectable » dans le sang ne veut pas dire qu'il n'y ait aucun virus dans le corps ou que le VIH résiduel soit défectueux de quelque façon que ce soit. Au contraire, les chercheurs ont découvert des indices selon lesquels le VIH continuait d'infecter des cellules du système immunitaire dans les ganglions et tissus lymphatiques même si les tests révélaient une charge virale indétectable dans le sang.

Selon les chercheurs, ces résultats soulignent le besoin de mettre au point et d'éprouver de nouvelles thérapies anti-VIH qui pourront pénétrer et s'accumuler dans les tissus lymphatiques. De telles thérapies réduiraient potentiellement la quantité de VIH dans le corps, permettant ainsi aux patients de connaître des bienfaits additionnels. Ces implications et d'autres sont discutées plus loin dans ce bulletin de Nouvelles CATIE.

Détails de l'étude

Les chercheurs ont recruté 12 participants séropositifs entre juin 2009 et juillet 2012. Ces derniers ont subi des prélèvements de ganglions et de tissus lymphatiques (biopsies) et des prises de sang avant de commencer la TAR.

D'autres échantillons de tissus et de sang ont été prélevés un mois, trois mois et six mois après le début de la TAR. Durant le troisième mois de l'étude, les participants ont été hospitalisés pour une nuit afin que l'on puisse effectuer de nombreuses prises de sang sur une période de 24 heures.

Les tissus ont été analysés à l'aide de techniques et de technologies de laboratoire très précises afin de les évaluer pour déterminer la présence de médicaments et de VIH.

Avant de s'inscrire à l'étude, 10 participants sur 12 n'avaient jamais suivi de TAR, alors que les deux autres, selon les chercheurs, avaient « déjà été traités mais avaient cessé de prendre la TAR [pour des raisons non dévoilées] ». Le profil moyen des participants était le suivant :

• âge lors du diagnostic de VIH – 27 ans
• compte de CD4+ au début de l'étude – 467 cellules
• charge virale en VIH – 35 000 copies/ml

Avant de commencer le traitement, on a évalué le VIH des participants afin de déterminer à quels médicaments celui-ci était sensible et de favoriser ainsi l'efficacité optimale du traitement choisi. On a prescrit les doses standards des médicaments suivants :

• Atripla – combinaison à dosages fixes d'éfavirenz + ténofovir + FTC
• atazanavir (Reyataz) + ritonavir (Norvir) + Truvada (combinaison à dosages fixes de ténofovir + FTC)
• darunavir (Prezista) + ritonavir +  Truvada

Les techniciens ont effectué des centaines d'analyses sur de nombreux échantillons de sang et de tissus.

Résultats — comparaison du sang et des ganglions et tissus lymphatiques

Les concentrations de médicaments dans le sang se situaient dans les chiffres attendus chez tous les participants. Les concentrations de médicaments dans les lymphocytes et d'autres cellules sanguines correspondaient également aux attentes.

Toutefois, les concentrations de tous les médicaments anti-VIH étaient considérablement plus faibles dans les lymphocytes extraits des ganglions et tissus lymphatiques que dans les lymphocytes et les autres cellules immunitaires extraits du sang.

La liste suivante résume les différences entre les concentrations de médicaments dans les cellules immunitaires tirées des ganglions et tissus lymphatiques et celles dans les cellules extraites du sang :

• ténofovir – 80 % moins de médicament dans les ganglions et tissus lymphatiques
• FTC – 66 % moins de médicament dans les ganglions et tissus lymphatiques
• atazanavir – 100 % moins de médicament dans les ganglions et tissus lymphatiques
• darunavir – 99 % moins de médicament dans les ganglions et tissus lymphatiques
• éfavirenz – 94 % moins de médicament dans les ganglions et tissus lymphatiques

Composants éloignés du système immunitaire

Dans le cadre d'études antérieures non reliées où des volontaires séronégatifs prenaient du ténofovir pour réduire leur risque de contracter le VIH, les chercheurs ont découvert des concentrations relativement élevées de ténofovir dans les cellules immunitaires extraites du rectum et des régions avoisinantes du tractus intestinal. Dans la présente étude, les chercheurs ont obtenu des résultats semblables : les concentrations d'atazanavir étaient plus élevées dans les cellules immunitaires du rectum que dans les cellules semblables extraites du sang.

Rôle de l'observance thérapeutique

L'aptitude à suivre la TAR tous les jours, en respectant les posologies à la lettre, s'appelle l'observance thérapeutique. Il faut un taux d'observance relativement élevé afin que les effets de la TAR se maintiennent à long terme. Selon certains critiques des résultats de la présente étude, la discordance entre les concentrations de médicaments dans le sang et les tissus lymphatiques serait attribuable à une mauvaise observance thérapeutique. Or, comme les chercheurs ont effectué des prélèvements de sang et de tissus fréquents, ainsi que des analyses des concentrations de VIH et de cellules infectées dans les tissus lymphatiques, il est très probable que tous les participants faisaient preuve d'une bonne observance thérapeutique.

Impact sur le VIH

Chez tous les participants, la charge virale en VIH a chuté à un niveau « indétectable », soit généralement moins de 48 copies/ml.

Malgré la suppression apparente du VIH dans le sang, les chercheurs ont constaté « des indices visuels et quantitatifs de la production continue de virus dans [les ganglions lymphatiques] chez quatre [des participants] ».

L'évaluation des ganglions et tissus lymphatiques extraits des intestins a révélé une baisse énorme de la quantité de VIH et de cellules infectées par le VIH chez tous les participants au cours du premier mois de l'étude. Même si les chercheurs ne disposaient pas d'échantillons de tissus de tous les participants lors de chaque contrôle, ils ont affirmé ceci : « Chez quatre des neuf  [participants] pour lesquels nous avions suffisamment d'échantillons à analyser [jusqu'à la fin du sixième mois, le taux de disparition du VIH et la réduction du nombre de cellules infectées] ont soit ralenti soit augmenté chez un [participant] par la suite ».

Trouvaille d'importance majeure

Selon les chercheurs, la principale trouvaille de cette étude est que la concentration de « nombreux médicaments couramment utilisés était plus faible dans les tissus lymphatiques que dans les cellules du sang ». De plus, les chercheurs ont découvert des indices concrets de la « production continue de virus pendant la TAR » dans les cellules extraites des tissus lymphatiques. Et l'équipe a ajouté : « Les mesures de la réplication virale dans le sang ne reflètent pas nécessairement l'impact de la [TAR] sur la production de virus à sa source principale dans les [tissus] lymphatiques ».

Pourquoi ces différences?

Les cellules dans le sang ne représentent qu'une fraction des cellules CD4+ ayant la capacité de se diriger vers les ganglions lymphatiques et de s'y loger. Par conséquent, l'évaluation des cellules dans le sang ne brosse pas un portrait fidèle de ce qui se passe dans les ganglions et tissus lymphatiques. De plus, lors d'une étude antérieure, on avait constaté que la concentration du médicament anti-VIH indinavir (Crixivan; peu utilisé de nos jours dans les pays à revenu élevé) diminuait plus rapidement dans les liquides lymphatiques que dans le sang.

Selon les chercheurs, les différences entre les concentrations de médicaments dans différentes parties de l'organisme pourraient s'expliquer par les facteurs suivants, entre autres :

• taille moléculaire des médicaments; il semble que les molécules plus volumineuses pénètrent mieux dans les tissus lymphatiques
• médicaments liposolubles; le fait de se dissoudre dans les lipides (graisses) semble donner aux médicaments un meilleur accès aux tissus lymphatiques

Inhibiteurs de l'intégrase et autres médicaments

La classe la plus récente de médicaments anti-VIH s'appelle les inhibiteurs de l'intégrase. Les exemples incluent les suivants (énumérés dans l'ordre chronologique de l'approbation réglementaire) :

• raltégravir (Isentress)
• elvitégravir (in Stribild)
• dolutégravir (Tivicay)

De façon générale, lorsque les inhibiteurs de l'intégrase sont utilisés en combinaison avec d'autres médicaments, ils réduisent rapidement la quantité de VIH dans le sang.

Des études doivent être menées pour évaluer l'efficacité des inhibiteurs de l'intégrase dans les ganglions et tissus lymphatiques et déterminer l'impact de toutes les thérapies anti-VIH recommandées de nos jours sur les tissus lymphatiques.

Inflammation

Bien que la TAR réduise considérablement l'inflammation liée au VIH, celle-ci persiste malgré de nombreuses années de traitement. Il est probable que la production continue de VIH dans les profondeurs de l'organisme aide l'inflammation à s’attarder. Et il est possible que cette inflammation résiduelle joue un rôle dans l'accélération de certaines complications, dont les suivantes :

• amincissement des os
• augmentation considérable des risques de maladies cardiovasculaires
• déclin de systèmes organiques majeurs comme le cerveau, les reins, les poumons et d'autres

Les mesures suivantes pourraient s'avérer utiles pour réduire davantage le fardeau de VIH dans l'organisme et l'inflammation reliée :

• créer et éprouver de nouvelles formulations de médicaments ayant la capacité de pénétrer dans les tissus lymphatiques et d'y rester
• créer et éprouver de nouveaux médicaments anti-VIH qui empêchent mieux la production de nouvelles copies de VIH dans les cellules infectées situées dans les tissus lymphatiques

Pourquoi il faut du temps

Il existe depuis toujours un décalage entre les découvertes scientifiques et leur mise en application dans les réseaux de recherche et cliniques. Il faudra donc du temps pour traduire les résultats de cette étude américaine en quelque chose de significatif. Voici quelques mesures additionnelles qui devront être prises :

• la création de nouvelles formulations liposolubles de médicaments anti-VIH existants ou encore la création de médicaments anti-VIH entièrement nouveaux
• l'activité anti-VIH et l'innocuité des nouvelles formulations de médicaments devront être évaluées par des expériences de laboratoire sur des lymphocytes et d'autres cellules, particulièrement dans les échantillons de tissus lymphatiques

Il faudra ensuite éprouver ces médicaments en utilisant des modèles animaux de l'infection au VIH, que ce soit sur des souris ayant reçu une greffe de système immunitaire humain ou des singes sujets au virus de l'immunodéficience simienne (VIS). Ce dernier s'apparente étroitement au VIH et cause une maladie semblable au sida chez les singes.

Si ces nouveaux médicaments s'avèrent efficaces lors des phases mentionnées ci-dessus, ils devront ensuite être testés chez des humains, surtout pour en évaluer l'innocuité et l'efficacité, dans le cadre d'essais cliniques de phase I, II et III.  Tout au long de ce processus de recherche chez l'humain, il sera nécessaire de recruter un nombre important de volontaires qui accepteront de subir des biopsies des ganglions et tissus lymphatiques à plusieurs reprises, surtout lors des phases précoces des études.

Effets multiples, prudence et délais

La quête de thérapies plus puissantes a le potentiel d'insuffler une nouvelle énergie dans la recherche sur le VIH. Il est probable que les chercheurs intensifieront leur étude des composants du système immunitaire situés dans les profondeurs de l'organisme — spécifiquement les ganglions et tissus lymphatiques. Ils tenteront notamment de déterminer comment ces derniers changent au fil du temps en réponse au VIH et à d'autres microbes. De tels travaux ont le potentiel d'améliorer la compréhension de l'immunité et de la vulnérabilité de l'organisme au VIH et à d'autres microbes, ainsi qu'aux tumeurs.

Il est probable que les nouveaux médicaments qui pénétreront mieux dans les ganglions et tissus lymphatiques entreront plus facilement aussi dans les autres tissus servant de cachette au VIH, tels que le cerveau et la moelle épinière. Les chercheurs qualifient parfois ceux-ci de « réservoirs » ou de « sanctuaires » de VIH. Grâce aux nouvelles thérapies plus efficaces qui seront mises au point à l'avenir, les chercheurs pourront potentiellement réduire considérablement la quantité de VIH se cachant dans les profondeurs des réservoirs. Cela pourrait nous approcher de la journée où il sera possible de guérir le VIH, du moins en théorie.

Nos lecteurs doivent toutefois se rappeler que les délais nécessaires à la mise au point de nouveaux médicaments sont habituellement longs et que de nombreux médicaments seront nécessaires pour aider à supprimer le VIH dans les tissus lymphatiques. De plus, le parcours menant au développement de nouveaux médicaments (ou de nouvelles formulations de médicaments existantes) est souvent parsemé d'erreurs accidentelles et de revers. Ce sont des éléments normaux du processus de développement, peu importe la maladie. Ainsi, les nouveaux médicaments anti-VIH liposolubles et plus puissants pourraient ne pas voir le jour avant cinq ou 10 ans.

La question du coût éventuel reste également en suspens. À cet égard, l'examen de l'exemple de l'infection au virus de l'hépatite C (VHC) pourrait être utile. En effet, bien qu'il existe des thérapies émergentes pour le VHC qui soient simples et moins toxiques et qui guérissent l'infection dans de nombreux cas, la question du coût de ces thérapies soulève de grandes préoccupations.

La première vague de médicaments anti-VIH éprouvés dans les années 1980 et au début des années 1990 provoquaient plus d'effets secondaires et étaient moins efficaces que les médicaments mis au point subséquemment, et plus particulièrement ceux que l'on recommande aujourd'hui pour les traitements de première intention. Il en est de même pour les thérapies contre le VHC, et sans doute pour d'autres affections aussi. Cela pourrait aussi être le cas des nouveaux médicaments anti-VIH conçus pour pénétrer et s'accumuler dans les tissus lymphatiques.

Maintenir le cap

L'équipe américaine qui a découvert la discordance entre la quantité de VIH dans les tissus lymphatiques et le sang souligne qu'« il ne serait pas prudent en ce moment de modifier la prise en charge clinique [des patients séropositifs] à la lumière de nos résultats », car les régimes approuvés à l'heure actuelle réussissent bien à maîtriser le VIH, à prévenir le sida et à prolonger considérablement la survie.

Retour vers l'avenir

Dans le domaine de la recherche sur le VIH, il semble que l'expression « faire du neuf avec du vieux » prenne tout son sens environ une fois par décennie, alors que les vieilles découvertes sont revisitées et réinterprétées et que les théories sont raffinées par l'ajout de techniques et de technologies plus précises qui fournissent de nouvelles données et aident les chercheurs à mieux comprendre comment le VIH endommage le système immunitaire.

Ironiquement, lorsque l'épidémie du VIH a éclaté au début des années 1980, les chercheurs ont effectué des biopsies de ganglions lymphatiques et y ont trouvé des indices de concentrations élevées de VIH, ainsi que l'infection active des cellules s'y logeant. Cependant, les travaux subséquents se sont concentrés sur le sang et les cellules du système immunitaire extraites du sang parce que les prélèvements étaient plus faciles à faire et à analyser. De plus, comme on disposait de tests sanguins conçus pour évaluer la charge virale et les effets du traitement sur la prolongation de la survie, il semblait inutile d'effectuer des tests sur les ganglions et tissus lymphatiques. Aujourd'hui, 31 ans après la découverte du VIH, l'analyse des ganglions lymphatiques des personnes séropositives pourrait fournir de nouveaux indices des mécanismes qui permettent au virus de mettre hors d'état le système immunitaire, ainsi que de nouveaux moyens de traiter l'infection.

—Sean R. Hosein

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