Des chercheurs américains analysent l’innocuité de la TAR pendant la grossesse

Les combinaisons de médicaments anti-VIH puissants (couramment appelées thérapies antirétrovirales ou TAR) procurent d’énormes bienfaits aux personnes vivant avec le VIH, améliorant leur survie et leur santé. Les bienfaits de la TAR sont tellement importants que les chercheurs s’attendent de plus en plus à ce que certains patients utilisant la TAR aient une espérance de vie quasi normale. Spécifiquement, les chercheurs prévoient qu’un jeune adulte qui se fait infecter aujourd’hui et qui est rapidement diagnostiqué et mis sous traitement devrait vivre jusqu’à l’âge de 80 ans, pourvu qu’il soit capable de prendre la TAR tous les jours en suivant rigoureusement les instructions, qu’il s’implique dans ses soins et qu’il n’ait pas de dépendance ou de problème de santé mentale, de co-infection ou d’autre maladie préexistante.

Face à des perspectives d’avenir si prometteuses, certaines personnes vivant avec le VIH choisissent de fonder une famille. De nos jours au Canada, il est extrêmement rare qu’un nouveau-né vienne au monde avec le VIH ou qu’il soit infecté après la naissance si les mesures suivantes sont respectées :

• counseling en planification de la grossesse auprès d’un médecin
• dépistage du VIH et counseling avant la grossesse
• utilisation de la TAR pendant la grossesse afin que la charge virale de la mère soit inférieure à 50 copies/ml
• visites régulières à une clinique pour recevoir soins et conseils pendant la grossesse
• utilisation de l’AZT par voie intraveineuse et, si médicalement nécessaire, la prise de médicaments additionnels par la mère pendant l’accouchement suivant les recommandations des lignes directrices canadiennes 
• accouchement par césarienne (si médicalement nécessaire)
• administration au nouveau-né d’un traitement de courte durée par médicaments anti-VIH pour conférer une protection additionnelle
• utilisation d’une préparation pour nourrissons en lieu et place de l’allaitement, car le lait maternel peut transmettre le VIH
• ne pas prémâcher la nourriture du bébé lorsqu’on introduit les aliments solides; les adultes ayant à la fois le VIH et des infections buccales peuvent contaminer par inadvertance la nourriture par des traces de sang pouvant contenir du VIH; si la nourriture prémâchée est donnée au bébé, elle risque de transmettre le VIH.

Surveillance post-natale

Des chercheurs dans les pays à revenu élevé ont établi des bases de données afin de recueillir de l’information sur la santé des femmes séropositives et celle de leurs enfants. L’objectif de ces bases de données est de permettre aux chercheurs de suivre les tendances de la santé et de reconnaître toute anomalie congénitale qui pourrait survenir.

La vaste majorité des analyses de ces bases de données ont été rassurantes en ce qui avait trait à l’innocuité générale de la TAR pour le fœtus. Toutefois, des indices de la possibilité d’un risque accru d’anomalies congénitales ont émergé de certaines analyses effectuées depuis une décennie. Voici quelques précisions :

• On a constaté un risque accru d’anomalies des organes génitaux masculins (la plus courante étant l’hypospadias) chez certains bébés nés de femmes traitées par le médicament anti-VIH AZT (zidovudine, Retrovir et dans le Combivir et le Trizivir) pendant les trois premiers mois de la grossesse. Cependant, une analyse sophistiquée a subséquemment déterminé que l’exposition à l’AZT n’avait pas causé ce problème (vous trouverez plus d’information sur l’hypospadias plus loin dans ce numéro de TraitementSida).
• Une augmentation du risque global d’anomalies congénitales a été constatée parmi certains bébés exposés au médicament anti-VIH éfavirenz (Sustiva, Stocrin et dans l’Atripla) pendant les trois premiers mois de la grossesse.

Nouveaux médicaments

Comme de nouveaux médicaments ont été homologués pour le traitement du VIH, il est nécessaire de surveiller rigoureusement leur innocuité pour le fœtus.

Des scientifiques œuvrant dans 22 cliniques américaines, aux National Institutes of Health (NIH) et à l’Université Harvard ont collaboré à une analyse de l’impact potentiel des médicaments anti-VIH et de la possibilité d’associations avec les anomalies congénitales. Dans l’ensemble, les chercheurs ont constaté que le risque d’anomalies congénitales était très faible. Ils ont toutefois trouvé un lien entre un risque accru d’anomalies congénitales et l’exposition à la combinaison suivante de médicaments anti-VIH :

• atazanavir (Reyataz) et ritonavir (Norvir)

Nous présentons plus loin des détails sur ce résultat et d’autres.

Détails de l’étude

Les chercheurs ont revu les données de santé recueillies entre 1995 et le milieu de 2012 auprès de deux groupes de mères séropositives et de leurs enfants séronégatifs. Cette longue période est utile pour examiner les tendances possibles, surtout celles qui se produisaient à mesure que les différents médicaments anti-VIH étaient homologués. Les chercheurs se sont concentrés sur les données recueillies auprès de 2 580 enfants et de leurs mères.

Résultats généraux

Sur 2 580 enfants, 175 (près de 7 %) avaient une anomalie congénitale confirmée. Il s’agissait dans la vaste majorité d’anomalies majeures.

Les anomalies les plus courantes touchaient les muscles et/ou les os, suivis du système cardiovasculaire.

Vérification des médicaments sur ordonnance

Les médecins ont examiné l’utilisation d’autres médicaments (autres que les médicaments anti-VIH) parce que des cas d’anomalies congénitales se sont produits chez certains enfants nés de mères traitées par les médicaments en question pendant la grossesse.

Le premier trimestre de la grossesse, soit les 12 premières semaines, est une période de développement rapide pour le fœtus. Par conséquent, ce dernier est très vulnérable aux problèmes développementaux que certains médicaments (voir la liste ci-dessous) et autres facteurs risquent de causer. L’équipe américaine s’est concentrée sur les médicaments sur ordonnance suivants :

• Les antidépresseurs d’usage courant, dont le Celexa, le Prozac, le Paxil, le Zoloft, le Luvox et le Lexapro. Les chercheurs ont constaté que ces médicaments étaient rarement utilisés pendant le premier trimestre de la grossesse; environ 1 % des bébés figurant dans l’étude y avaient été exposés dans l’utérus. Sur les 30 bébés dont la mère avait utilisé l’un de ces médicaments pendant la grossesse, un seul est né avec une anomalie congénitale.
• Certains médicaments antimicrobiens, tels les antibiotiques Bactrim/Septra (triméthoprime-cotrimoxazole) et l’antiparasitaire pyriméthamine; ces médicaments avaient été utilisés par 107 femmes enceintes, dont six ont accouché d’un bébé présentant une anomalie congénitale.

Accent sur La TAR

L’équipe de recherche a réussi à trouver des dossiers médicaux détaillés concernant l’exposition potentielle de 2 517 bébés à la TAR dans l’utérus. Le reste de cet article porte spécifiquement sur ce groupe.

Classes de médicaments spécifiques

Analogues nucléosidiques (INTI)

En général, les chercheurs n’ont pas trouvé de données associant un analogue nucléosidique particulier à un risque accru d’anomalies congénitales, à l’exception des médicaments suivants utilisés pendant le premier trimestre :

• AZT – associé à un risque accru d’anomalies congénitales des organes génitaux masculins (y compris l’hypospadias)
• 3TC – associé à un risque accru d’anomalies congénitales des organes génitaux masculins (y compris l’hypospadias)

La combinaison des deux analogues nucléosidiques suivants s’est avérée problématique à n’importe quel moment de la grossesse :

• ddI (didanosine, Videx EC) + d4T (stavudine, Zerit)

Même si cette combinaison était rarement utilisée (moins de 1 % des femmes), elle était associée à un risque huit fois plus élevé d’anomalies congénitales.

Analogues non nucléosidiques (INNTI)

Aucune association n’a été détectée entre l’utilisation de l’éfavirenz ou de la névirapine (Viramune) et la présence d’anomalies congénitales. Gardons toutefois à l’esprit que seulement 4 % des femmes enceintes figurant dans cette étude avaient utilisé l’éfavirenz, et seulement 5 % avaient utilisé la névirapine.

Inhibiteurs de la protéase au cours du premier trimestre

De nos jours au Canada et dans d’autres pays à revenu élevé, on se sert de faibles doses de ritonavir (entre 100 et 200 mg/jour) pour accroître ou maintenir la concentration d’un autre inhibiteur de la protéase dans le sang lors d’un traitement contre le VIH. Lorsqu’il est utilisé de cette manière, le ritonavir est couramment appelé un agent de potentialisation.

L’utilisation de l’atazanavir dans les combinaisons suivantes pendant le premier trimestre de la grossesse était associée à une augmentation statistiquement significative du risque d’anomalies congénitales :

• atazanavir + ritonavir
• atazanavir + ritonavir + ténofovir
• atazanavir + ritonavir + FTC (Emtriva, emtricitabine)

En général, lorsque les combinaisons ci-dessus étaient utilisées pendant le premier trimestre, elles faisaient doubler le risque d’anomalies congénitales.

En revanche, lorsque les combinaisons suivantes étaient utilisées pendant le premier trimestre, il n’y avait pas d’augmentation significative du risque d’anomalies congénitales :

• atazanavir + AZT
• atazanavir + 3TC

Selon les chercheurs, même si l’utilisation d’une faible dose de ritonavir avec l’atazanavir était associée à un risque accru d’anomalies congénitales, l’utilisation d’une faible dose de ritonavir avec un autre inhibiteur de la protéase, soit le lopinavir (dans le Kaletra), n’était pas liée à une augmentation significative du risque d’anomalies congénitales.

De plus, les chercheurs ont constaté que l’utilisation de l’inhibiteur de la protéase darunavir (Prezista) semblait conférer une protection contre les anomalies congénitales. Notons toutefois que seulement 54 femmes ont utilisé le darunavir pendant cette étude. Mentionnons aussi que les femmes en question utilisaient le darunavir avec une faible dose de ritonavir.

Points à retenir

1. La TAR est extrêmement utile pour aider les femmes séropositives à accoucher de bébés séronégatifs en bonne santé qui connaissent généralement un développement normal dans l’enfance. À mesure que de nouveaux médicaments anti-VIH sont introduits et que les lignes directrices et la pratique clinique évoluent, il faut faire plus de recherches pour trouver les meilleurs régimes en ce qui concerne la sécurité du fœtus.

2. Lors de la présente étude, le risque global d’anomalies congénitales frôlait les 7 % parmi les enfants nés de femmes traitées par TAR. Ce risque est plus élevé que celui observé lors de certaines études menées auprès d’enfants nés de mères séropositives aux États-Unis et au Royaume-Uni, où les taux d’anomalies allaient de 3 % à 6 %. Une récente étude italienne examinant la période de 2001 à 2011 a permis de constater un taux d’anomalies congénitales de 3,2 % chez les enfants nés de mères séropositives.

La ou les raisons précises pour le taux global d’anomalies congénitales plus élevé dans la présente étude ne sont pas claires et méritent une évaluation approfondie de la part des chercheurs responsables de cette étude, ainsi que de la part de chercheurs indépendants.

3. L’atazanavir est largement utilisé depuis près d’une décennie dans les pays à revenu élevé. Pourtant, durant cette période, aucune autre étude n’a fait état d’une association statistiquement significative entre l’utilisation de l’atazanavir + ritonavir pendant la grossesse et la présence d’anomalies congénitales. Il est donc nécessaire que ce résultat soit confirmé par d’autres études et bases de données. En attendant une telle confirmation, on devrait considérer les résultats de cette étude comme potentiellement importants.

4. L’association découverte entre les anomalies des organes génitaux masculins et l’utilisation de l’AZT ou du 3TC dans le premier trimestre de la grossesse est intéressante. Notons, cependant, que de nombreux facteurs sont associés à un risque potentiellement accru d’hypospadias chez les nouveau-nés (sans égard au statut VIH de la mère). De plus, une étude de plus grande envergure n’a trouvé aucun lien entre l’exposition à l’AZT et au 3TC dans le premier trimestre et l’apparition subséquente de l’hypospadias. Nous examinons cette étude plus grande dans le prochain article.

5. Il est important de se rappeler que nous parlons ici d’une étude par observation. Les études de ce genre sont utiles pour trouver des associations mais ne peuvent prouver de lien de cause à effet. Autrement dit, aucune étude de ce genre ne pourrait prouver que l’atazanavir potentialisé cause bel et bien des anomalies congénitales chez certains bébés.

6. Les NIH ont récemment publié des données limitées provenant d’une étude rigoureusement conçue appelée PROMISE. Cet essai s’est déroulé dans plusieurs pays d’Afrique australe auprès d’une cohorte relativement nombreuse (3 500 mères séropositives). Les participantes ont été choisies au hasard pour recevoir l’un de plusieurs régimes. Les résultats provisoires de cette étude sont prometteurs en ce qui concerne les mères recevant une combinaison de trois médicaments anti-VIH. Il faudra cependant que les données complètes soient publiées afin que les chercheurs puissent comparer les résultats de l’étude PROMISE (en mettant l’accent sur le taux d’anomalies congénitales majeures) à ceux de l’étude par observation américaine dont nous venons de rendre compte.

Remerciement

Nous tenons à remercier Jason Brophy, MD et spécialiste des maladies infectieuses, pour ses commentaires, son expertise et son assistance à la recherche. 

—Sean R. Hosein

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