Deux études sur le vorinostat

Dans une tentative de faire sortir le VIH de sa latence chez des personnes sous multithérapie, des chercheurs ont d'abord mené une étude limitée sur le vorinostat. Initialement, le médicament a été administré en une seule dose orale de 200 mg. Quatre semaines plus tard, les participants ont reçu une dose de 400 mg, suivie d'une autre dose unique de 400 mg quatre semaines plus tard. Un échantillon de sang a été prélevé et examiné avant et après chaque dose de vorinostat. Spécifiquement, les participants ont subi une intervention appelée leucophérèse après avoir reçu le vorinostat. Cette intervention consistait à prélever un échantillon de sang, à en filtrer les globules blancs puis à retourner le sang aux participants par perfusion. Les globules blancs ont été analysés en profondeur au laboratoire.

Les tests ont révélé que la dose de 400 mg de vorinostat augmentait considérablement la production de VIH dans les cellules CD4+ au repos qui étaient infectées par le virus.

La deuxième étude

Encouragés par ces résultats positifs et soucieux de tenter un traitement par vorinostat de plus longue durée, des chercheurs australiens ont mené une étude de deux semaines durant laquelle ce médicament anticancéreux était administré à raison de 400 mg une fois par jour.

Les chercheurs ont recruté 20 participants séropositifs qui suivaient une multithérapie depuis au moins trois ans et dont le compte de CD4+ était supérieur à 500 cellules et la charge virale inférieure à 50 copies/ml.

Le profil moyen des participants était le suivant :

• âge – 48 ans
• sexe – 19 hommes, 1 femme
• compte de CD4+ – 721 cellules
• durée de la suppression virologique accomplie par la multithérapie – entre trois et 14 ans
• 14 participants suivaient un régime à base de névirapine (Viramune) ou d'éfavirenz (Sustiva et dans l'Atripla); les autres suivaient un régime à base d'inhibiteur de la protéase potentialisé

Même si le traitement par vorinostat n'a duré que 14 jours, les participants ont été suivis pendant jusqu'à trois mois.

Résultats

Chez 90 % des participants, on a constaté une augmentation significative de la production de VIH dans les cellules infectées qui avaient été dans un état de latence.

Il n'y a pas eu de changements significatifs dans la proportion de cellules infectées par le VIH dans le sang ou le tissu rectal (site de nombreux tissus lymphatiques riches en cellules CD4+).

Dans la plupart des cas (17 participants sur 20), la charge virale dans le sang est demeurée sous la barre des 20 copies/ml.

Deux participants ont vu leur charge virale devenir détectable (environ 40 copies/ml) — dans un cas dès le premier jour de l'exposition au vorinostat et dans l'autre lors du 20^e jour de l'étude, alors que le vorinostat n'était plus utilisé.

Le troisième participant suivait le régime suivant :

• lopinavir-ritonavir (Kaletra) + AZT (Retrovir, zidovudine) + ténofovir (Viread)

Le 7^e jour de l'étude, la charge virale du participant a dépassé les 150 copies/ml puis a chuté. Deux mois plus tard, elle se situait à moins de 20 copies/ml.

Aucun participant n'a subi d'activation importante des cellules T à cause de l'exposition au vorinostat.

Résultats – effets secondaires

Selon les chercheurs, la majorité des effets secondaires éprouvés étaient légers. Les effets secondaires courants comprenaient les suivants :

• diarrhée
• altération du sens du goût
• nausée
• léthargie

Les effets secondaires moins courants comprenaient les suivants :

• nausée et/ou vomissements
• maux de tête
• sécheresse buccale

Les analyses de laboratoire ont révélé une réduction du taux de plaquettes et une augmentation des taux de certaines enzymes hépatiques (GGT et ALP) chez certains participants.

De façon générale, les effets secondaires se sont rapidement produits lorsque les participants ont commencé le traitement par vorinostat puis ont rapidement disparu une fois le traitement arrêté.

Trouver un sens aux résultats

Ces deux études sur le vorinostat prouvent que ce médicament est capable de faire sortir le VIH de ses cachettes dans les cellules T au repos. De plus, l'exposition à ce médicament semblait généralement sans danger. Des études de plus longue durée seront toutefois nécessaires pour en évaluer l'impact sur le réservoir de cellules infectées de manière latente. D'autres études d'innocuité seront nécessaires aussi, car le vorinostat aurait causé des mutations lors de tests sur des bactéries. Supposément, les cellules humaines en santé peuvent réparer les dommages causés par le vorinostat, mais cela doit être évalué auprès de personnes vivant avec le VIH.

L'exposition limitée au vorinostat n'a pas guéri le VIH, alors il faut faire beaucoup plus de travail. Les essais cliniques futurs auront-ils recours à des doses plus élevées ou encore à la même dose de 400 mg sur des périodes plus longues?

Vers l'avenir

Le chercheur Steven Deeks, MD, de San Francisco a soulevé les questions suivantes au sujet de la première étude sur le vorinostat, et ces questions s'appliquent à d'autres études semblables :

• « Comment le domaine [du VIH] devrait-il équilibrer les préoccupations éthiques concernant l'administration de médicaments potentiellement toxiques aux personnes infectées par le VIH qui sont autrement en bonne santé? La population idéale pour ces études est celle des personnes qui se portent bien sous l'effet d'une thérapie à long terme, mais il se trouve que celle-ci est le groupe qui a apparemment le moins besoin d'un remède curatif. »;
• « Les études futures sur les médicaments contre la latence nécessiteront-elles une leucophérèse coûteuse et incommode avant et après l'exposition au médicament? À San Francisco, cette intervention coûte plus de 2 500 $US. Alors on a clairement besoin d'une épreuve sensible qui peut être utilisée facilement pour [rechercher la présence de VIH latent dans des millions de cellules]. »;
• « Combien du réservoir viral serait-il possible d'éliminer par l'inhibition de l'HDAC? » L'étude australienne n'a pas présenté de données à l'égard de cette question. »;
• « Quelles épreuves seront utilisées à l'avenir pour évaluer les médicaments susceptibles d'avoir une activité contre la latence? Le vorinostat a fait preuve d'activité [anti-latence] dans la plupart des tests, mais pas tous. »;
• « Quel destin attend les cellules productrices de virus après l'inhibition de l'HDAC? Bien que de nombreux chercheurs supposent que le virus ou le système immunitaire hôte détruirait ces cellules et éliminerait ainsi le virus, des données récentes laissent croire que cela pourrait être faux. ».

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

1. Archin NM, Liberty AL, Kashuba AD, et al. Administration of vorinostat disrupts HIV-1 latency in patients on antiretroviral therapy. Nature. 2012 Jul 25;487(7408):482-5.
2. Deeks SG. HIV: Shock and kill. Nature. 2012 Jul 25;487(7408):439-40.
3. Cillo A, Sobolewski M, Coffin J, et al. Only a small fraction of HIV-1 proviruses in resting CD4+ T cells can be induced to produce virions ex vivo with anti-CD3/CD28 or vorinostat. In: Program and abstracts of the 20^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 3-6 March, 2013, Atlanta, U.S. Abstract 371.
4. Elliott J, Solomon A, Wightman F, et al. The safety and effect of multiple doses of vorinostat on HIV transcription in HIV-positive patients receiving cART. In: Program and abstracts of the 20^th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, 3-6 March 2013, Atlanta, U.S. Abstract 50 LB.
5. McIlroy D. Do HIV-specific CTL continue to have an antiviral function during antiretroviral therapy? If not, why not, and what can be done about it? Frontiers in Immunology. 2013;4:52.