Le fostemsavir fait ses débuts

Le fostemsavir est un médicament qui est arrivé au bout des essais cliniques de phase III. Il est destiné à être utilisé par des personnes dont les souches du VIH sont résistantes à plusieurs classes de médicaments anti-VIH.

Le fostemsavir est le premier d’une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs de l’attachement. Il agit en se liant à une protéine appelée gp120 qui est présente sur la surface du VIH. Le virus utilise la gp120 pour s’attacher à une cellule puis l’infecter. En se liant à la gp120, le fostemsavir empêche le VIH d’infecter les cellules.

Sous-types du VIH

Il existe de nombreuses souches, ou sous-types, du VIH. Des expériences de laboratoire ont révélé que le fostemsavir était actif contre la plupart des souches du VIH se trouvant couramment en Amérique du Nord, en Europe occidentale, en Asie orientale, en Australie et en Nouvelle-Zélande.

Il est toutefois à noter que le fostemsavir n’est pas actif contre un sous-type du VIH appelé le Groupe O (de l’anglais outlier [existant à l’extérieur de quelque chose; aberration]). Cette souche se trouve principalement dans certaines régions du centre-ouest de l’Afrique et n’est pas très répandue. Le fostemsavir n’est pas actif contre le VIH-2, soit la souche du VIH se trouvant couramment en Afrique occidentale.

Le fostemsavir agit contre les souches du VIH-1 qui sont résistantes à d’autres traitements, y compris aux médicaments suivants utilisés comme inhibiteurs des récepteurs ou de la fusion :

• T-20, enfuvirtide (Fuzeon)
• maraviroc (Celsentri)
• Ibalizumab (Trogarzo)

Promédicament

Les chimistes utilisent le terme « promédicament » pour décrire le fostemsavir. Lorsqu’un comprimé de fostemsavir est avalé et que le médicament est absorbé par les intestins, il est converti en sa forme active, soit le temsavir. C’est cette forme active (temsavir) du médicament qui possède une activité antivirale. Les promédicaments sont souvent mis au point pour résoudre les problèmes d’absorption associés à la formulation originale du médicament.

Essais cliniques

Lors de l’essai clinique de phase III, on a utilisé une dose de fostemsavir de 600 mg deux fois par jour, en association avec d’autres médicaments anti-VIH. Lors des essais cliniques de phase II et III, les effets secondaires les plus courants étaient les maux de tête et les éruptions cutanées, et ceux-ci étaient généralement considérés comme légers.

Des effets indésirables d’intensité modérée ou grave se sont produits chez 18 % des participants, comme suit :

• diarrhées
• maux de tête
• nausées
• vomissements
• faiblesse ou manque d’énergie

Il importe de souligner que les personnes inscrites aux essais cliniques du fostemsavir n’avaient pas une bonne santé générale parce que les régimes anti-VIH qu’elles suivaient avant les études étaient en train d’échouer. En moyenne, les personnes inscrites à l’étude de phase III avaient un compte de CD4+ inférieur au seuil des 100 cellules/mm³. Il est possible que ces personnes souffrissent d’infections de faible grade ou d’autres sortes d’infections qui accompagnent un faible compte de cellules CD4+. Quoi qu’il en soit, il est probable que certains des effets indésirables énumérés ci-dessus étaient attribuables au fostemsavir et/ou à d’autres médicaments utilisés par les participants à l’étude.

Consommation d’opioïdes

La posologie du fostemsavir de 600 mg deux fois par jour a été étudiée chez 32 personnes séronégatives (72 % d’hommes, 28 % de femmes) qui suivaient un traitement contre la toxicomanie reposant sur des doses stables des médicaments de substitution aux opioïdes suivants :

• méthadone (entre 40 et 120 mg) : 16 participants
• combinaison de buprénorphine (entre 8 et 24 mg) et de naloxone (entre 2 et 6 mg) : 16 participants

Selon les chercheurs chargés de la surveillance de cette étude, il ne s’est produit « aucun décès, événement indésirable grave ou événement indésirable nécessitant la discontinuation du traitement à l’étude » sur une période de 10 jours.

Ni la méthadone ni la combinaison de buprénorphine et de naloxone n’ont réduit la concentration du fostemsavir dans le sang.

Dans la prochaine section de ce numéro de TraitementActualités, nous parlerons des résultats de l’essai clinique de phase III du fostemsavir.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

1. Wang T, Ueda Y, Zhang Z, et al. Discovery of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) attachment inhibitor temsavir and its phosphonooxymethyl prodrug fostemsavir. Journal of Medicinal Chemistry. 2018 Jul 26;61(14):6308-6327.
2. Cahn P, Fink V, Patterson P. Fostemsavir: a new CD4 attachment inhibitor. Current Opinion in HIV/AIDS. 2018 Jul;13(4):341-345.
3. Moore K, Magee M, Sevinsky H, et al. Methadone and buprenorphine pharmacokinetics and pharmacodynamics when co-administered with fostemsavir to opioid-dependent, human immunodeficiency virus seronegative participants. British Journal of Clinical Pharmacology 2019 Aug;85(8):1771-1780.
4. Alessandri-Gradt E, Charpentier C, Leoz M, et al. Impact of natural polymorphisms of HIV-1 non-group M on genotypic susceptibility to the attachment inhibitor fostemsavir. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2018 Oct 1;73(10):2716-2720.
5. Lataillade M, Zhou N, Joshi SR, et al. Viral drug resistance through 48 weeks, in a phase 2b, randomized, controlled trial of the HIV-1 attachment inhibitor prodrug, fostemsavir. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 2018 Mar 1;77(3):299-307.