Comprendre le rapport risques/bienfaits des médicaments pour les os

Les médicaments les plus couramment prescrits pour accroître la densité minérale osseuse et réduire le risque de fractures appartiennent à une classe appelée bisphosphonates, qui comprend les suivants :

• alendronate (Fosamax, Fosavance)
• risédronate (Actonel)
• acide zolédronique (Aclasta, Zometa)

Ces médicaments ressemblent à des composés naturels contenant des phosphates qui sont utilisés pour aider l'organisme à réguler l'accumulation de minéraux dans les os.

Les bisphosphonates sont des molécules très stables qui s'attachent rapidement aux os après avoir été pris. Leur action consiste à entraver la capacité de l'organisme à dégrader et à réabsorber les tissus osseux.

Dans le cadre d'essais cliniques, ces médicaments se sont montrés efficaces pour réduire le risque de fractures, particulièrement à des endroits importants comme la colonne vertébrale et la hanche. Lorsque les taux d'observance thérapeutique qui s'observent dans les essais cliniques se reproduisent dans la communauté, les bisphosphonates ont la même efficacité que lors des études.

Comme tous les médicaments, les bisphosphonates provoquent parfois des effets secondaires. Dans ce rapport, nous explorons quelques effets indésirables qui risquent de se produire lorsque ces médicaments sont utilisés. Notre analyse porte à la fois sur les parties du corps touchées et les effets indésirables spécifiques en question.

Estomac et intestins

Comme il est possible de prendre certains bisphosphonates par voie intraveineuse, le tractus digestif n'est pas touché. Dans le cas des formulations orales, toutefois, il est essentiel de respecter fidèlement les consignes, sinon des effets indésirables touchant l'estomac risquent de se produire. Ainsi, les consignes suivantes doivent être respectées le matin dès sa sortie du lit :

• prendre le médicament à jeun avec un verre d'eau plein (entre 200 et 250 ml)
• après l'ingestion, demeurer en position verticale pendant 30 minutes et s'abstenir de manger pendant 30 à 60 minutes

Ces mesures permettent à l'eau de transporter la pilule à l'estomac et aux intestins, où elle sera métabolisée et absorbée. Si ces consignes ne sont pas respectées, la pilule risque de rester coincée dans le tube qui relie la bouche à l'estomac (œsophage) ou dans l'estomac lui-même, ce qui pourrait causer une irritation de ces tissus. Si cela arrive, les symptômes suivants peuvent se produire :

• difficulté à avaler
• mal de gorge
• sensation de brûlure dans l'estomac

Ces symptômes peuvent survenir peu importe si le médicament est utilisé une fois par jour, une fois par semaine ou une fois par mois.

Réaction de phase aiguë (RPA)

Les symptômes pseudogrippaux temporaires sont plus fréquents lorsque les formulations intraveineuses de ces médicaments sont utilisées; ces symptômes sont rares chez les personnes prenant des bisphosphonates oraux de façon intermittente. Lors d'une étude randomisée, contrôlée contre placebo, sur le zolédronate, les symptômes temporaires suivants se sont produits après la première perfusion chez 32 % des participants recevant ce médicament et chez 6 % des participants recevant le placebo :

• fièvre
• douleurs musculaires
• douleurs osseuses et articulaires
• fatigue
• maux de tête

Toutefois, à la suite de la deuxième perfusion, le taux d'effets indésirables de ce genre a chuté à près de 7 % dans le groupe recevant le zolédronate (et à 2 % dans le groupe placebo). Après la troisième perfusion, 3 % des participants recevant le zolédronate ont éprouvé de tels effets secondaires (et 1 % des participants recevant le placebo). Toutes ces différences entre le zolédronate et le placebo sont significatives du point de statistique.

Ces symptômes apparaissaient habituellement dans les 24 heures suivant la perfusion et disparaissaient après trois jours environ chez la majorité des participants.

Lors d'une autre étude, les femmes souffrant d'une carence en vitamine D étaient plus susceptibles d'éprouver ces symptômes que les autres femmes. Plus la carence en vitamine D était importante, plus le risque de symptômes d'une RPA augmentait.

Nombre de médecins ayant de l'expérience dans l'usage de bisphosphonates intraveineux prescrivent des doses standards d'acétaminophène (Tylenol) au moment de la perfusion et pendant les 72 prochaines heures, selon les besoins. Cette mesure a tendance à minimiser les symptômes d'une RPA.

Cancer de l'œsophage

En 2009, 23 cas de cancer œsophagien ont été rapportés aux États-Unis et 31 autres en Europe et au Japon parmi des personnes ayant reçu des bisphosphonates. Ces rapports ne peuvent toutefois prouver que ces médicaments ont causé cette forme particulière de cancer. En effet, des études menées subséquemment aux États-Unis et en Europe n'ont pas détecté de lien entre ces médicaments et l'apparition de cancers.

Au Royaume-Uni, des chercheurs ont établi une grande base de données — General Practice Research Database (GPRD) — qui contient de l'information se rapportant à la santé d'environ 42 000 personnes ayant utilisé des bisphosphonates. Les responsables de deux études ont eu recours à cette base de données pour tenter d'explorer la question de savoir si l'exposition aux bisphosphonates augmente le risque de cancer. L'une des études a donné l'impression qu'il n'y avait pas d'association significative entre les bisphosphonates et un risque accru de cancer œsophagien, alors que l'autre a donné l'impression contraire.

Pour résoudre cette discordance apparente, deux scientifiques s'intéressant à la recherche sur les os ont passé en revue les données des deux études menées au Royaume-Uni. Selon ces deux chercheurs, des études antérieures sur d'autres médicaments avaient donné lieu à des conclusions apparemment différentes lorsque les données de la GPRD avaient été utilisées. Cependant, lorsqu'on a réexaminé minutieusement les études en question, les raisons de ces conclusions divergentes sont devenues claires.

En ce qui concerne les deux études sur les bisphosphonates qui ont donné lieu à des conclusions apparemment divergentes, les chercheurs ont relevé des différences importantes entre les deux études après les avoir réexaminées :

• une étude a suivi les participants pendant 4,5 ans
• l'autre étude a suivi les participants pendant jusqu'à 7,6 ans

Cette différence de suivi pourrait avoir un énorme impact sur les conclusions tirées par les auteurs des études. Compte tenu de cette différence, les experts en matière de santé osseuse ont réussi à formuler des conclusions concernant les bisphosphonates, que voici 

1. « Pour chaque tranche de 10 000 patients non exposés aux bisphosphonates, âgés de 60 à 79 ans, on peut s'attendre à 10 cas de cancer œsophagien sur une période de cinq ans. » Cette information facilite la mise en perspective des résultats de ces études et, pour y voir plus clair, les chercheurs encouragent les lecteurs à envisager un tel nombre de personnes (10 000) comme la population d'une petite ville.

2. « Il ne semble y avoir aucune augmentation du risque [de cancer] durant les trois premières années du traitement, bien que, pour chaque tranche de 10 000 patients traités par bisphosphonates, il puisse y avoir entre trois cas de cancer œsophagien de moins ou sept cas de cancer œsophagien de plus. »

3. Après trois ans d'usage, pour chaque tranche de 10 000 patients traités par bisphosphonates, on peut s'attendre à cinq cas additionnels de cancer œsophagien, bien qu'il soit possible d'en recenser entre cinq cas de moins et 24 cas de plus.

Vu qu'il s'agit ici d'études par observation, ces experts en santé osseuse ne peuvent fournir d'estimations fermes du risque de cancer, d'où l'incertitude par rapport au nombre réel de personnes susceptibles de présenter un cancer de l'œsophage.

4. Les résultats d'essais cliniques randomisés laissent croire que, pour chaque tranche de 10 000 femmes postménopausées traitées par bisphosphonates qui les prennent comme il faut, on prévient environ 1 000 fractures qui auraient pu se produire en l'absence de bisphosphonates.

Fractures inhabituelles

On a signalé des cas isolés de fractures inhabituelles (dites fractures atypiques du fémur) survenant chez des utilisateurs de bisphosphonates. Dans la plupart des cas en question, c'est l'os de la cuisse qui s'est brisé. Certains des patients ayant ce problème éprouvent de la douleur dans la cuisse pendant quelques semaines ou mois avant que la fracture ait lieu spontanément. Il reste que l'analyse des données obtenues auprès de personnes ayant pris des bisphosphonates laisse croire que ce problème est très rare, et aucun lien clair entre ces médicaments et les fractures atypiques du fémur n'a été prouvé.

Les experts qui ont examiné les données se rapportant à ce problème donnent à penser que, pour chaque tranche de 10 000 patients traités par bisphosphonates, il pourrait y avoir entre « zéro et deux cas additionnels » de ce genre de fracture chaque année. Il est donc clair que le risque est très, très faible.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas de dommages graves à la mâchoire de personnes ayant utilisé des bisphosphonates ont été signalés. Il est toutefois à noter que la majorité de ces cas (95 %) concerne des personnes qui ont reçu des doses très élevées de bisphosphonates pour prévenir ou traiter une maladie osseuse causée par un cancer. Les cas en question se sont majoritairement produits chez des personnes ayant reçu des bisphosphonates par voie intraveineuse, mais les formulations orales ont été liées à certains cas aussi.

En ce qui concerne les cas d'ostéonécrose de la mâchoire associés à la prise de bisphosphonates, la qualité des données est variable et il est très difficile de tirer des conclusions fermes. Ainsi, le risque d'ostéonécrose de la mâchoire que courraient les personnes en bonne santé qui utilisent des bisophosphonates n'est pas clair. Si risque il y a, il est probablement très, très faible.

Problèmes oculaires

Des cas d'inflammation de l'œil touchant des personnes traitées par bisphosphonates ont été signalés. Une bonne partie des données en question proviennent de rapports de cas ou d'études rétrospectives, ce qui n'est pas idéal pour en tirer des conclusions fermes. Lors d'un essai clinique mené auprès de 7 765 femmes, le risque d'inflammation ou de douleur oculaire était de 0,6 % parmi les participantes recevant du zolédronate et de 0,1 % parmi les participantes du groupe placebo. Cette différence est significative du point de vue statistique mais, à la lumière de ces chiffres, on peut affirmer que le risque d'inflammation oculaire demeure très, très faible.

Anomalies du rythme cardiaque

On compare habituellement le cœur à une grande pompe musculaire qui fait couler le sang. Cette action de pompage est rendue possible par l'activité électrique qui a lieu dans le cœur. La fibrillation auriculaire (FA) est le plus courant des troubles affectant la vitesse ou le rythme des battements du cœur. La FA peut causer de l'inconfort ou de la douleur dans la poitrine, ainsi qu'un AVC et une crise cardiaque.

L'examen des données d'un grand essai contrôlé contre placebo a révélé que la FA s'est produite chez 1,3 % des participants recevant du zolédronate et chez 0,5 % des participants du groupe placebo. Cette différence est significative du point de vue statistique, mais il n'y avait pas de différences significatives entre le médicament et le placebo en ce qui concerne les taux d'AVC, de mortalité liée à l'AVC, de crise cardiaque ou de mortalité liée à des causes cardiovasculaires.

De façon générale, la réanalyse des données d'autres études sur les bisphosphonates — spécifiquement l'alendronate, l'ibandronate et le zolédronate — n'a pas permis de constater une augmentation du risque de FA, même dans les cas où des doses élevées étaient utilisées pour le traitement d'un cancer.

Comme les bisphosphonates sont généralement utilisés auprès de personnes plutôt âgées, il est possible que celles-ci soient plus à risque de souffrir de FA et qu'il n'existe aucun lien véritable entre ce problème et l'exposition aux bisphosphonates. Ainsi, il n'y a vraisemblablement aucun risque de FA ou, s'il y en a, il est très, très faible.

— Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

1. Lewiecki EM. Safety of long-term bisphosphonate therapy for the management of osteoporosis. Drugs. 2011 Apr 16;71(6):791-814.
2. Dixon WG, Solomon DH. Bisphosphonates and esophageal cancer—a pathway through the confusion. Nature Reviews Rheumatology. 2011 Jun;7(6):369-72
3. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010 Apr;95(4):1555-65.