Canakinumab : son effet sur la réduction de l'inflammation et la prévention des crises cardiaques dans l'étude Cantos

Dans le cadre de l'étude Cantos, un essai randomisé à double insu et contrôlé contre placebo, les chercheurs ont donné un placebo ou différentes doses du canakinumab (vendu sous le nom d'Ilaris) tous les trois mois à 10 061 participants séronégatifs. Avant de s'inscrire à l'étude, les participants avaient subi une crise cardiaque et avaient un taux élevé de protéine C-réactive dans leur sang (indice d'inflammation). De nombreux participants étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs.

L'essai clinique a duré à peu près quatre ans. Les participants traités par canakinumab ont connu une réduction considérable du taux de protéine C-réactive. Cependant, le canakinumab n'a pas réduit les taux de mauvais cholestérol (LDL-C) ou de triglycérides dans le sang. Il n'empêche que les personnes qui recevaient ce médicament à raison de 150 mg tous les trois mois étaient moins susceptibles de faire une crise cardiaque que les personnes qui recevaient le placebo selon le même calendrier. Le canakinumab a réduit de façon considérable les taux d'inflammation. Il a cependant été associé à un risque plus élevé d'infections mortelles que le placebo. Le canakinumab a également réduit le risque de cancer du poumon.

L'étude Cantos est très importante parce qu'elle fut la première à prouver que la réduction de l'inflammation était associée à une diminution modeste du risque de crise cardiaque et de cancer du poumon. Les résultats de cette étude inciteront sans doute d'autres chercheurs à s'intéresser à l'inflammation, à ses effets sur les maladies cardiovasculaires et le cancer du poumon et aux façons de réduire l'inflammation en ciblant le récepteur de l'IL-1b.

Détails de l'étude

Les chercheurs ont réparti les participants en quatre groupes pour recevoir un des traitements suivants par injection sous-cutanée (sous la peau) tous les trois mois :

• canakinumab : 50 mg
• canakinumab : 150 mg
• canakinumab : 300 mg
• placebo

Les participants avaient le profil moyen suivant au début de l'étude :

• âge : 61 ans
• 74 % d'hommes, 26 % de femmes
• fumeurs ou anciens fumeurs : 71 %
• 67 % des participants avaient subi antérieurement des interventions/chirurgies pour améliorer le flux sanguin vers le cœur
• la plupart (au moins 80 %) prenaient des médicaments sur ordonnance pour normaliser leur tension artérielle, réduire leur taux de mauvais cholestérol et prévenir la formation de caillots sanguins
• tous les participants avaient au minimum un taux modestement élevé d'inflammation indiqué par un taux de protéine C-réactive (CRP) d'environ 4,20 mg/l (les chercheurs avaient recours au test de mesure de la CRP de haute sensibilité : hs-CRP)

La plupart des participants sont restés dans l'étude pendant 3,7 ans.

Résultats : changements dans l'inflammation

Comparativement aux participants du groupe placebo, les personnes qui recevaient le canakinumab ont vu leur taux de hs-CRP diminuer dans les proportions suivantes :

• canakinumab 50 mg : 26 %
• canakinumab 150 mg : 37 %
• canakinumab 300 mg : 41 %

Toutes ces différences entre le canakinumab et le placebo sont significatives du point de vue statistique, c'est-à-dire non attribuables au seul hasard.

Parmi les utilisateurs du canakinumab, les taux de hs-CRP ont chuté dans les trois mois suivant l'administration du médicament et sont restés faibles pour toute la durée de l'étude.

Des tendances semblables ont été observées avec un autre signal chimique de l'inflammation appelé IL-6 (interleukine-6) chez les personnes traitées par canakinumab et non par placebo.

Aucune baisse significative du taux de cholestérol ne s'est produite chez les utilisateurs du canakinumab.

Événements cardiovasculaires

Les chercheurs ont trouvé que les taux de crise cardiaque étaient généralement plus élevés parmi les participants du groupe placebo que parmi les personnes traitées par canakinumab. L'analyse des données a révélé que la dose du canakinumab de 150 mg était associée à une réduction considérable des événements suivants :

• crise cardiaque non mortelle
• AVC non mortel
• décès attribuable à d'autres complications cardiovasculaires

Dans l'ensemble, les chercheurs ont trouvé que la mortalité liée aux maladies cardiovasculaires graves a baissé de 15 % à 17 % chez les personnes traitées par les doses du canakinumab de 150 mg et de 300 mg (par rapport au placebo).

Selon un éditorial publié dans le New England Journal of Medicine par le cardiologue Robert Harrington M.D. de l'Université Stanford, lorsque les résultats ont été analysés plus en profondeur, il s'est avéré que « l'effet global modeste [du canakinumab] se reflétait totalement dans l'incidence réduite des [crises cardiaques] ».

Les doses de 50 mg et de 300 mg n'ont pas donné lieu à des différences statistiquement significatives dans ces résultats comparativement au placebo.

Effets indésirables

Le terme effets indésirables est utilisé pour décrire une variété d'incidents malheureux qui peuvent se produire dans le cadre d'un essai clinique. Seulement quelques-uns de ces événements sont causés par le médicament à l'étude. Comme il est question ici d'une étude contrôlée contre placebo, les chercheurs ont une bonne idée des effets secondaires attribuables au canakinumab. Les deux principaux effets indésirables ont été les suivants :

Neutropénie

• taux de neutrophiles inférieur à la normale dans le sang (les neutrophiles sont des cellules importantes qui aident à maîtriser les infections)

Infections

Lorsque les chercheurs ont analysé les données des trois groupes de participants traités par diverses doses du canakinumab, ils ont constaté un nombre considérablement plus élevé de décès attribuables aux complications d'infections chez eux que chez les participants du groupe placebo. Les raisons de cette différence ne sont pas claires, mais les auteurs de l'étude n'ont pas fait de lien entre ces décès et les taux de neutrophiles inférieurs à la normale. Selon les chercheurs, « les patients qui ont succombé à des infections avaient tendance à être plus âgés et étaient plus susceptibles d'avoir le diabète que les patients qui ne sont pas morts d'infections ».

Affections liées à l'inflammation

Le récepteur de l'IL-1b contribue à déclencher de nombreuses affections inflammatoires dans le corps. En bloquant l'accès à ce récepteur, le canakinumab réussit à réduire considérablement les taux d'inflammation.

Un bienfait

Selon les chercheurs, les participants à l'étude Cantos qui ont reçu le canakinumab ont bénéficié d'une réduction de l'intensité de certaines affections inflammatoires préexistantes comme l'arthrite, la goutte et l'ostéoarthrite.

Dans la section suivante de TraitementActualités, nous examinons l'impact du canakinumab sur le cancer.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCE :

Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Anti-inflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. New England Journal of Medicine. 2017 Sep 21;377(12):1119-1131.