Cycle de vie viral et médicaments antirétroviraux
Le VIH est incapable de se répliquer tout seul. Il doit pénétrer à l’intérieur d’une cellule pour faire des copies de lui-même. Lorsque le VIH infecte une cellule, il prend le contrôle de sa « machinerie » et s’en sert pour se reproduire dans le cadre d’un processus appelé réplication virale. Les copies du virus quittent les cellules hôtes et partent à la recherche d’autres cellules à infecter. Selon les estimations des experts, le corps d’une personne séropositive qui n’est pas traitée produirait jusqu’à 10 milliards de copies du VIH par jour.
Quand on comprend la façon dont le VIH se reproduit (c.-à.-d. le « cycle de vie » viral), on comprend mieux la façon dont fonctionnent les médicaments antirétroviraux. Les illustrations suivantes montrent les étapes distinctes du cycle de vie viral, ainsi que la classe de médicaments qui intervient à chaque étape. (À l’Annexe A, nous dressons une liste de tous les médicaments se trouvant actuellement sur le marché, selon leur classe respective.)
Le VIH se compose de deux brins de matériel génétique appelé ARN. En plus de celui-ci, le VIH contient les trois enzymes clés suivantes :
- transcriptase inverse
- intégrase
- protéase
Ces enzymes sont des protéines qui aident le virus à fabriquer des copies de lui-même.
Étape 1 : Le VIH entre dans la cellule
La surface externe du VIH est couverte de protéines. Les cellules humaines ont également à leur surface des protéines appelées récepteurs. Ces derniers ont des millions de formes différentes. On trouve à la surface du VIH des protéines qui rentrent parfaitement dans les récepteurs présents à la surface de certaines cellules, y compris les CD4, comme une clé dans une serrure. Une fois installé dans ces récepteurs, le VIH se fusionne à la cellule. Ensuite, le contenu du virus entre dans la cellule.
Avant que le VIH puisse infecter une cellule, il doit se lier à deux récepteurs présents à la surface des cellules CD4. Le premier de ces récepteurs est le récepteur CD4. On appelle l’autre un corécepteur. Il existe plusieurs corécepteurs différents, dont le CCR5 et le CXCR4.
On travaille au développement de nombreux médicaments dans l’espoir d’empêcher le VIH d’entrer dans les cellules. On appelle inhibiteurs de fusion les médicaments conçus pour empêcher le VIH de s’attacher au récepteur CD4 et de se fusionner à la surface des cellules. Les médicaments qui bloquent la liaison entre le VIH et les corécepteurs s’appellent inhibiteurs ou antagonistes des corécepteurs. Ces derniers sont désignés par des noms plus spécifiques en fonction du récepteur qu’ils sont censés bloquer. Par exemple, les antagonistes du CCR5 bloquent l’interaction entre le VIH et le corécepteur CCR5 des cellules CD4.
Étape 2 : Le VIH prend le contrôle de la cellule
Une fois à l’intérieur de la cellule, le VIH prend le contrôle de la cellule. Une des enzymes du VIH, soit la transcriptase inverse (TI), convertit le matériel génétique (ARN) du virus en une autre sorte de matériel génétique appelé ADN. Une fois cette transformation accomplie, le matériel génétique du virus est identique à celui de la cellule « hôte ».
Il existe une classe de médicaments appelés inhibiteurs de la transcriptase inverse qui ralentissent ou bloquent l’action de l’enzyme TI. Cette catégorie consiste en deux sous-types :
- inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), couramment appelés analogues nucléosidiques
- inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), couramment appelés analogues non nucléosidiques
Les analogues nucléosidiques ont été les premiers médicaments approuvés pour le traitement du VIH. Utilisés en paires, ces médicaments demeurent l’élément essentiel (appelée « colonne vertébrale ») de la plupart des combinaisons de médicaments. Pour composer une combinaison efficace, les deux analogues nucléosidiques sont associés à un médicament (ou parfois à plusieurs) d’une autre classe. Il s’agit habituellement d’un analogue non nucléosidique ou d’un inhibiteur de la protéase, ou encore d’un inhibiteur de l’intégrase.
Étape 3 : Le VIH s’intègre dans la cellule infectée
Durant cette phase du cycle de vie viral, une deuxième enzyme appelée intégrase insère l’ADN viral nouvellement converti dans l’ADN de la cellule hôte. Lorsque l’ADN du virus s’intègre dans l’ADN de la cellule, le virus fait désormais partie de celle-ci. Certains ont comparé ce processus à l’introduction d’un bogue dans un logiciel informatique. On donne le nom d’inhibiteurs de l’intégrase aux médicaments qui empêchent le VIH de s’intégrer dans les cellules humaines.
Étape 4 : Le VIH trompe la cellule infectée afin qu’elle fabrique des copies du virus
Toute cellule infectée par le VIH demeure inactive pendant longtemps. Lorsque la cellule CD4 infectée est activée, elle se met à faire des copies du virus et à les libérer dans le sang. Lorsqu’une nouvelle copie du VIH est produite, elle ne consiste d’abord qu’en une seule longue chaîne de protéines virales. L’enzyme protéase agit comme des ciseaux pour couper cette chaîne de protéines en petits morceaux. Ces derniers sont ensuite assemblés de sorte à créer de nouvelles particules virales qui sortent ensuite de la cellule hôte par bourgeonnement. Les nouveaux virus peuvent ensuite infecter d’autres cellules.
Les inhibiteurs de la protéase (IP) sont des médicaments qui bloquent l’activité de l’enzyme protéase du VIH. Ils empêchent celle-ci de couper les longues chaînes de protéines virales nouvellement créées. Lorsque les IP sont utilisés, de nouveaux virus peuvent continuer à se former, mais ils sont défectueux et ne peuvent infecter d’autres cellules.
Les chercheurs travaillent à la mise au point de nouveaux médicaments et de nouvelles classes de médicaments conçus pour bloquer les dernières étapes du cycle de vie viral, y compris l’assemblage final des particules virales et le bourgeonnement.