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Nouvelles idées concernant le compte de CD4+ et le moment de commencer la TAR

Les résultats de l’étude START ont confirmé une réalité dont certains chercheurs se doutaient depuis longtemps : le compte de cellules CD4+ est une mesure imparfaite de la santé du système immunitaire. Comme conséquence de l’étude START, nous nous attendons à ce que les chercheurs entreprennent d’autres travaux pour découvrir des moyens plus fiables d’évaluer la santé du système immunitaire. Comme complément à ces travaux, nous présentons quelques données d’une autre étude qui a soulevé des questions sur ce qui constitue un compte de CD4+ normal ou acceptable, en plus de décrire certains dommages immunologiques qui peuvent se produire tôt dans le cours de l’infection au VIH. Ces renseignements ont paru plus tôt cette année dans un bulletin de Nouvelles CATIE, et nous les avons adaptés à ce contexte.

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Les résultats de l’étude START suggèrent fortement que le seuil de 500 cellules/mm3 fixé comme point de départ de la TAR (combinaison de médicaments anti-VIH puissants) est insuffisant pour normaliser le fonctionnement du système immunitaire. Selon une étude américaine, l’introduction de la TAR dans les 12 mois suivant la séroconversion donne lieu à des bienfaits immunologiques importants et mesurables. Cette étude fournit aussi une idée de la gamme normale du compte de cellules CD4+ qui a des implications pour les objectifs thérapeutiques du traitement du VIH.

Qu’est-ce qu’un compte de cellules CD4+ normal?

Une équipe de chercheurs en Californie et au Texas a passé en revue des études menées à l’époque actuelle en Australie, en Amérique du Nord et en Europe occidentale dans le but de clarifier la gamme normale du compte de CD4+ chez les personnes séronégatives en bonne santé. À la surprise des chercheurs, les données portant sur plus de 16 000 personnes laissaient croire que la gamme normale du compte de CD4+ allait de 700 à 1 100 cellules/mm3. Selon cette gamme, un compte de 900 cellules/mm3 serait considéré comme le point milieu ou le compte de CD4+ moyen. Or ce chiffre de 900 cellules/mm3 est bien plus élevé que le seuil de 500 cellules/mm3 qui figurait dans de nombreuses lignes directrices thérapeutiques avant que l’on connaisse les résultats de l’étude START. De plus, il semble que le chiffre de 500 cellules CD4+/mm3 sous-estime considérablement ce que le compte de CD4+ normal devrait être.

Lésions immunologiques non mesurées

L’évaluation du compte de CD4+ ne révèle que quelques-uns des changements occasionnés par l’infection au VIH. En fait, il se produit de nombreux changements complexes et parfois subtils dans le système immunitaire qui n’ont pas reçu autant d’attention que le compte de CD4+ dans le passé, y compris les suivants :

  • activation et inflammation excessives du système immunitaire
  • épuisement immunologique

Ces changements et d’autres commencent peu de temps après l’infection par le VIH et produisent à la longue un effet indésirable sur la santé de la personne touchée.

Choisir le meilleur moment pour commencer

Voici un autre problème : en se fiant au seul compte de CD4+, on risque de sous-estimer les dommages causés au système immunitaire par le VIH. Des données émergentes portent à croire que le report de l’amorce de la TAR jusqu’à ce que le compte de CD4+ passe sous le seuil des 500 cellules/mm3 pourrait ne pas suffire à réparer les dommages immunologiques provoqués par le VIH. Autrement dit, commencer la TAR peu après l’infection par le VIH pourrait être très bénéfique parce que l’attente de la baisse du compte de CD4+ donne plus de temps au VIH pour endommager le système immunitaire. Selon les chercheurs américains, ce problème se produirait parce que l’utilisation du compte de CD4+ comme indice de la santé globale du système immunitaire n’est pas un moyen très fiable d’évaluer les dommages subtils causés par le VIH. Il faut aussi tenir compte de la durée de l’infection au VIH, affirment les chercheurs. Historiquement, la durée de l’infection n’a pas été prise en compte dans le processus permettant de choisir le moment de commencer la TAR.

Une étude d’envergure

Pour mieux comprendre l’impact de l’infection au VIH et celui de l’amorce précoce ou reportée de la TAR, les chercheurs de la Californie et du Texas ont analysé des données de santé provenant de la U.S. Military HIV Natural History Study (NHS). Les participants à cette étude font partie des forces militaires américaines et incluent les époux(es) et les enfants des militaires. Il est important de souligner à propos de la NHS que les participants faisaient l’objet d’évaluations régulières et exhaustives (examens physiques et bilans sanguins). Par conséquent, les estimations de la date où les participants ont contracté le VIH sont relativement fiables.

Les chercheurs ont utilisé des données recueillies auprès de 1 119 participants séropositifs inscrits à la NHS. La plupart étaient de sexe masculin (95 %) et relativement jeunes (31 ans) et appartenaient aux principaux groupes ethno-raciaux des États-Unis.

Moment de l’amorce du traitement

L’analyse effectuée par les chercheurs a révélé que près de 40 % des participants à la NHS voyaient leur compte de CD4+ approcher de 900 cellules/mm3 lorsque la TAR commençait dans les 12 mois suivant la séroconversion. En revanche, parmi les participants qui commençaient la TAR 12 mois ou plus après la séroconversion, seulement 30 % voyaient leur compte de CD4+ atteindre la gamme normale. Cette différence est significative du point de statistique, c’est-à-dire non attribuable au seul hasard.

Des tests sophistiqués ont révélé que plus le compte de CD4+ des participants approchait du seuil de 900 cellules/mm3, plus leur système immunitaire ressemblait à celui des personnes séronégatives, car ils avaient des taux très faibles d’activation et d’inflammation immunitaires et de dysfonction immunologique. De plus, les participants en question ont connu une meilleure réponse à la vaccination anti-hépatite B que les participants séropositifs dont le compte de CD4+ n’approchait pas de la barre des 900 cellules. Il faut toutefois souligner que le système immunitaire des personnes qui ont commencé tôt la TAR n’est jamais devenu identique à celui des personnes séronégatives. Nous explorons plus loin ce dernier point.

Les chercheurs ont conclu que le report de la TAR au-delà du 12e mois suivant la date estimée de la séroconversion « fait diminuer la probabilité de restaurer la santé immunologique des personnes infectées par le VIH-1 ».

Proche mais…

Plusieurs raisons sous-jacentes pourraient expliquer l’incapacité de la TAR de guérir intégralement le système immunitaire. En voici quelques-unes :

  • La TAR peut réduire la production de VIH dans le sang. La recherche a toutefois révélé que la TAR ne peut pénétrer complètement dans les ganglions et les tissus lymphatiques qui constituent un élément important du système immunitaire. Par conséquent, le VIH peut infecter des cellules situées dans ces tissus partout dans le corps et continuer à produire de nouveaux virus et protéines virales qui nuisent au système immunitaire et, potentiellement, à d’autres systèmes organiques aussi.
  • Il est probable que certains membres de la famille des virus de l’herpès, dont le CMV (cytomégalovirus) et l’herpès-virus humain 8 (HHV-8), se transmettent par voie sexuelle, notamment entre les hommes ayant des relations sexuelles avec d’autres hommes. Ces virus causent une infection de faible degré chez certaines personnes séropositives, et les chercheurs se doutent que la co-infection au CMV et/ou au HHV-8 joue un rôle dans l’inflammation excessive observée chez les personnes suivant la TAR.
  • D’autres chercheurs soupçonnent que le VIH cause de subtils changements dans le système immunitaire dont il est difficile de renverser le cours.

Des équipes de chercheurs en Amérique du Nord et en Europe occidentale tentent de trouver des moyens de réduire l’inflammation excessive chez les utilisateurs de la TAR. Les résultats de certaines recherches sur l’inflammation liée au VIH sont résumés dans  TraitementSida 205, et d’autres rapports apparaîtront plus tard en 2015 sur le site Web de CATIE.

Implications de l’étude américaine

Selon l’équipe de recherche, ces résultats « ont de vastes implications pour l’administration des soins aux patients atteints du VIH-1, ainsi que pour les politiques publiques », comme suit :

Restauration du système immunitaire

Si l’un des principaux objectifs du traitement du VIH consiste à restaurer le système immunitaire, les chercheurs ont affirmé ceci : « Nos données indiquent que la normalisation du compte de CD4+ pourrait être un objectif thérapeutique important ». Cette affirmation est étayée par l’observation suivante : le fait de faire grimper le compte de CD4+ jusqu’à près de 900 cellules/mm3 et de maintenir la suppression de la charge virale réduit considérablement le risque de progression vers le sida, en plus d’atténuer la dysfonction immunologique et l’activation et l’inflammation du système immunitaire. D’autres études devront être menées pour trouver des moyens sûrs de réduire davantage l’inflammation excessive qui persiste chez les utilisateurs de la TAR et pour augmenter leur compte de cellules CD4+.

Normalisation du compte de cellules CD4+

Les chercheurs ont constaté que les participants avaient « la capacité de normaliser leur compte de cellules CD4+ » si les deux conditions suivantes étaient réunies :

  • la période de non-traitement de l’infection au VIH était de courte durée (moins de 12 mois)
  • le compte de CD4+ lors du début de la TAR était de 500 cellules/mm3 ou plus

Lors de la présente étude, les chercheurs ont constaté que les participants dont le compte de CD4+ se situait à au moins 500 cellules/mm3 lorsqu’ils ont commencé la TAR connaissaient une augmentation subséquente importante de leur compte de CD4+. Toutefois, selon les chercheurs, l’avantage de commencer la TAR avec un compte de CD4+ élevé « diminuait considérablement » si les participants commençaient la TAR plus de 12 mois après la séroconversion.

La présente étude a révélé un phénomène que certains chercheurs et médecins soupçonnaient d’exister : l’infection au VIH non traitée peut causer des dommages considérables au système immunitaire en relativement peu de temps, soit longtemps avant que le compte de CD4+ diminue et que les symptômes du sida apparaissent.

Politiques publiques : profiter des bienfaits de la TAR précoce

La plupart des personnes séropositives ignorent à quel moment elles ont contracté le VIH. Ce problème existe en grande partie parce que les symptômes de l’infection initiale par le VIH ressemblent plus ou moins à ceux du rhume ou de la grippe et sont très légers dans certains cas. Cependant, si l’on souhaite que les personnes nouvellement diagnostiquées connaissent les bienfaits de l’amorce précoce de la TAR, il faudra que les adultes sexuellement actifs aient fréquemment accès à des services confidentiels de counseling et de dépistage du VIH sans barrière. Les chercheurs américains espèrent que ce genre de dépistage facilitera la découverte d’infections au VIH non reconnues afin que « la TAR puisse débuter rapidement après le diagnostic » et après l’offre d’un counseling et l’orientation rapide vers des soins. Selon l’équipe américaine, « une telle stratégie pourrait offrir la meilleure chance de [freiner rapidement l’endommagement du système immunitaire qui risque autrement de se produire à cause de l’infection au VIH non traitée] ».

Les chercheurs ont également affirmé qu’« un avantage additionnel de [commencer] plus tôt la TAR serait la réduction de la transmission du VIH » parce que, selon leur expérience, la TAR précoce réduit rapidement la quantité de VIH dans le sang. Pour leur part, les personnes dont le test du VIH s’avère négatif devront prendre des mesures pour demeurer séronégatives. Les mesures en question incluent l’utilisation correcte et régulière du condom et, dans certains cas, une discussion avec leur médecin au sujet de la prophylaxie pré-exposition (PrEP).

Limitations possibles

L’analyse de cette étude américaine est étayée par les résultats de l’étude START donc nous avons déjà rendu compte dans ce numéro de TraitementSida.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Fletcher CV, Staskus K, Wietgrefe SW, et al. Persistent HIV-1 replication is associated with lower antiretroviral drug concentrations in lymphatic tissues. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 2014 Feb 11;111(6):2307-12.
  2. Okulicz JF, Le TD, Agan BK, et al. Influence of the timing of antiretroviral therapy on the potential for normalization of immune status in human immunodeficiency virus 1-infected individuals. JAMA Internal Medicine. 2015 Jan;175(1):88-99.
  3. Le T, Wright EJ, Smith DM, et al. Enhanced CD4+ T-cell recovery with earlier HIV-1 antiretroviral therapy. New England Journal of Medicine. 2013 Jan 17;368(3):218-30.