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Un inhibiteur de la maturation avance au stade des essais cliniques

Les médicaments contre le VIH sont regroupés en différentes classes en fonction de leur mode d’action. Ces médicaments visent diverses cibles dans les cellules infectées par le VIH afin d’entraver leur contribution à la production de nouvelles copies virales. Les protéines ou enzymes suivantes du VIH sont ciblées par les médicaments ci-dessous :

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  • TI (transcriptase inverse) : ténofovir, 3TC, FTC, éfavirenz, rilpivirine
  • protéase : darunavir (Prezista et ingrédient de Prezcobix), atazanavir (Reyataz)
  • intégrase : bictégravir (ingrédient de Biktarvy), cabotégravir (ingrédient de Cabenuva), dolutégravir (Tivicay et ingrédient de Dovato et de Triumeq), raltégravir (Isentress)

Comme nous l’avons mentionné plus tôt dans ce numéro de TraitementActualités, il existe maintenant une nouvelle classe de médicaments appelés inhibiteurs de la capside. Le premier de cette classe, le lénacapavir, est mis au point par Gilead Sciences. La compagnie ViiV Healthcare a également créé un inhibiteur de la capside, mais ce dernier en est aux stades très précoces de son développement.

Inhibiteurs de la maturation

ViiV travaille également à la mise au point d’une autre classe de médicaments contre le VIH appelés inhibiteurs de la maturation. Comme le nom le laisse supposer, les inhibiteurs de la maturation agissent durant le stade final de la production virale à l’intérieur des cellules infectées par le VIH. Ces médicaments empêchent la maturation des nouvelles copies du VIH et les rendent ainsi non infectieuses.

GSK 254

ViiV met au point un inhibiteur de la maturation portant le nom de code GSK 3640254 (écourté ici en composé 254). Lors d’un essai clinique particulier, aucune résistance au composé 254 n’est apparue après sept jours d’utilisation chez des personnes recevant ce dernier comme seul médicament anti-VIH (monothérapie). Cependant, lorsque l’utilisation en monothérapie a duré 10 jours, une résistance est apparue. Ainsi, à l’avenir, le composé 254 devra être utilisé en association avec d’autres médicaments contre le VIH afin de minimiser le risque de résistance. Lors de cet essai clinique mené auprès de 34 personnes séropositives, l’équipe de recherche a mis à l’épreuve diverses doses du composé 254. Selon la dose utilisée, la charge virale a chuté par un facteur de 10 à 100 au cours de l’étude (sept à 10 jours).

Selon l’équipe de recherche, neuf participant·e·s (26 %) ont fait état de 14 effets secondaires liés au médicament, dont les plus courants étaient « diarrhée, douleurs abdominales et vomissements ». L’équipe a précisé qu’il s’agissait d’effets secondaires « d’intensité légère à modérée ».

Personne n’a quitté l’étude prématurément ou n’est décédé à cause d’effets secondaires liés au médicament.

Autres études

Nombre d’équipes de recherche ont mené des études de faible envergure et de courte durée pour évaluer l’effet éventuel que les associations contenant le composé 254 pourraient exercer sur d’autres médicaments (et vice versa). Les associations évaluées incluaient les suivantes :

  • composé 254 et dolutégravir
  • composé 254 et association TAF + FTC (vendu dans un seul comprimé sous la marque Descovy)
  • composé 254 et contraceptifs oraux

Aucune interaction significative n’a été constatée dans tous les cas ci-dessus.

À l’avenir

Il est probable que ViiV mènera des essais cliniques d’envergure et de plus longue durée pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du composé 254 en association avec d’autres médicaments contre le VIH.

Comme ce fut le cas d’autres médicaments relativement nouveaux, comme Cabenuva injectable à longue durée d’action (cabotégravir + rilpivirine), il est plausible que ViiV procédera au développement et à l’évaluation de formulations orales et injectables du composé 254. Des essais cliniques seront nécessaires pour déterminer l’innocuité et l’efficacité des formulations à longue durée d’action du composé 254, et cela prendra du temps. Ainsi, plusieurs années pourraient s’écouler avant que le composé 254 soit approuvé au Canada et dans les autres pays à revenu élevé en tant que nouvelle option pour le traitement du VIH.

—Sean R. Hosein

RÉFÉRENCES :

  1. Regueiro-Ren A, Sit SY et al. The Discovery of GSK3640254, a Next-Generation Inhibitor of HIV-1 Maturation. Journal of Medicinal Chemistry. 2022 Sep 22;65(18):11927-11948. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c00879. 
  2. Wen B, Zhang Y, Young GC et al. Investigation of Clinical Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion and Pharmacokinetics of the HIV-1 Maturation Inhibitor GSK3640254 Using an Intravenous Microtracer Combined with EnteroTracker for Biliary Sampling. Drug Metabolism and Disposition. 2022 Nov;50(11):1442-1453. 
  3. Spinner CD, Felizarta F, Rizzardini G et al. Phase IIa Proof-of-Concept Evaluation of the Antiviral Efficacy, Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of the Next-Generation Maturation Inhibitor GSK3640254. Clinical Infectious Diseases. 2022 Sep 14;75(5):786-794.  
  4. Johnson M, Pene Dumitrescu T et al. Relative Bioavailability and Food Effect of GSK3640254 Tablet and Capsule Formulations in Healthy Participants. Clinical Pharmacology in Drug Development. 2022 May;11(5):632-639.  
  5. Pene Dumitrescu T, Greene TJ et al. Lack of pharmacokinetic interaction between the HIV-1 maturation inhibitor GSK3640254 and combination oral contraceptives in healthy women. British Journal of Clinical Pharmacology. 2022 Feb;88(4):1704-1712. 
  6. Pene Dumitrescu T, Joshi SR, Xu J et al. A Phase I Evaluation of the Pharmacokinetics and Tolerability of the HIV-1 Maturation Inhibitor GSK3640254 and Tenofovir Alafenamide/Emtricitabine in Healthy Participants. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2021 May 18;65(6):e02173-20. 
  7. Pene Dumitrescu T, Joshi SR, Xu J et al. Phase I evaluation of pharmacokinetics and tolerability of the HIV-1 maturation inhibitor GSK3640254 and dolutegravir in healthy adults. British Journal of Clinical Pharmacology. 2021 Sep;87(9):3501-3507
  8. Joshi SR, Fernando D, Igwe S et al. Phase I evaluation of the safety, tolerability, and pharmacokinetics of GSK3640254, a next-generation HIV-1 maturation inhibitor. Pharmacology Research and Perspectives. 2020 Dec;8(6):e00671.